尿路上皮性肿瘤的诊断与治疗
尿路上皮（urothelium）为泌尿系统被覆上皮的总称，主要为移行上皮。除男性前部尿道以外，肾盂、输尿管、膀胱、后尿道均覆有移行上皮。这些部位的肿瘤有相似的病因及病理变化，且可同时或先后在不同部位发生肿瘤。在尿路上皮性肿瘤（urothelialtumoroftheurinarytract）中，膀胱肿瘤最为常见。
一、肾盂和输尿管上皮性肿瘤
上尿路上皮性肿瘤包括肾盂和输尿管肿瘤。肾盂肿瘤约占尿路上皮肿瘤的5%，而输尿管肿瘤则更少见，约占肾盂肿瘤的1/4。肾盂、输尿管肿瘤发病年龄的高峰为50~70岁。
病因重要的致病因素是吸烟。此外长期服镇痛药物、饮咖啡、应用环磷酰胺治疗，以及慢性感染、结石等都可能是致病因素。
（一）病理
上尿路上皮性肿瘤90%以上为移行细胞癌，0.7%~7%为鳞状细胞癌，腺癌极为少见。移行细胞癌的组织学特点与膀胱移行细胞癌类似，癌细胞的分化和基底的浸润程度有很大差别，其转移可通过上皮、淋巴或血管等途径，常有早期淋巴转移。鳞状细胞癌和腺癌多与长期尿石梗阻和感染等刺激有关。
（二）临床表现
75%以上的病人有间歇性、无痛性肉眼血尿，如反复尿检，几乎所有病人都有镜下血尿，偶可因血块堵塞输尿管出现肾绞痛。
诊断尿常规可发现镜下血尿。细胞学检查常可发现癌细胞。膀胱镜检查可见患侧输尿管口喷出血性尿液。静脉尿路造影和逆行尿路造影可发现肾盂、输尿管内充盈缺损、变形（图68-3），但应与透X线的结石和血块鉴别。必要时可经膀胱输尿管逆行插管收集肾盂尿行细胞学检查，或刷取局部活组织检查。CT、MRI对上尿路上皮肿瘤的诊断及分期具有重要价值；B超检查有助于鉴别上皮性肿瘤和透X线结石。输尿管肿瘤诊断较为困难。近年来应用硬或软质输尿管镜检查并取组织活检者日渐增多，使其诊断率大为提高。
(三)治疗
肾盂和输尿管肿瘤一经诊断应行肾、全输尿管切除+输尿管开口部位膀胱壁袖套状切除术。孤立肾的肾盂、输尿管癌可行保留肾脏的肾输尿管手术。近年来有人采取经腹腔镜肾、输尿管切除+经尿道输尿管口膀胱壁袖套状电切术，该法具有创伤小，病人恢复快等优点。恶性度高的肾盂、输尿管肿瘤，手术后可行膀胱内化疗药物、生物制剂等灌注预防复发。放疗仅用于晚期浸润性肿瘤，尤其是发生骨转移的病人。全身化疗效果较差。
预后由于病理分期分级的差异和手术方式的差异，预后不尽一样，据报道行肾、全输尿管+膀胱袖套状切除者5年生成率为51%。
（四）随访
由于尿路上皮癌具有多中心复发的倾向，因此定期随访非常重要，并且应特别注意其余尿路上皮器官发生肿瘤的可能性。常规的术后评估应包括对膀胱、同侧（如采取保留肾单位治疗）及对侧泌尿道，以及泌尿系外可能发生转移的器官。术后一年内每3个月须进行一次随访，内容包括查体、尿常规以及膀胱镜检查。尿细胞学检查可能对发现肿瘤复发，特别是高级别肿瘤，有一定的帮助。
二、膀胱肿瘤
膀胱肿瘤是泌尿系统最常见的肿瘤，世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第九位，在男性排名第六位，女性排在第十位之后。近年来，我国部分城市肿瘤发病率报告显示膀胱癌发病率有增高趋势。
（一）病因
与膀胱肿瘤发生、发展有关的因素很多，如接触某些化学物质、吸烟、长期大量饮咖啡、服镇痛剂和糖精等。已肯定的化学致癌物有2-萘胺、联苯胺、4-氨基双联苯、4-硝基双联苯、2-氨基-1-萘酚等。长期接触这些制造染料的中间产物或橡胶塑料的抗氧化剂、油漆、洗涤剂或暴露于燃烧气或煤烟中都有可能发生膀胱癌。但个体差异很大，潜伏期很长。
膀胱癌主要的致癌因素是芳香族的胺，而潜在的致癌物是饮食硝酸盐和经肠道菌群作用后产生的亚硝酸盐。膀胱埃及血吸虫病、膀胱白斑和腺性膀胱炎可能是癌前病变。宫颈癌行盆腔放疗的妇女发生移行细胞癌的机率明显增加。
（二）病理
膀胱癌好发部位在膀胱侧壁及后壁，其次为三角区和顶部，其包括尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌，其次还有较少见的转移性癌、小细胞癌和癌肉瘤等。其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90％以上。膀胱鳞状细胞癌比较少见，占膀胱癌的3％～7％。膀胱腺癌更为少见，占膀胱癌的比例2％。
1.生长方式一种是向膀胱腔内生长成为乳头状瘤或乳头状癌，另一种在上皮内浸润性生长，形成原位癌、内翻性乳头状瘤和浸润性癌。
2.肿瘤分级年WHO公布新的分级法，该分类法中肿瘤的分类主要基于光镜下的显微组织特征，相关形态特征的细胞类型和组织构型，其将尿路上皮肿瘤分为低度恶性倾向尿路上皮乳头状肿瘤(papillaryurothelialneoplasmsoflowmalignantpotential，PUNLMP)、低分级乳头状尿路上皮癌和高分级乳头状尿路上皮癌。
3.肿瘤分期目前普遍采用国际抗癌联盟的年第6版TNM分期法（图68-4），其中，T为膀胱壁浸润的深度；N为盆腔或腹腔淋巴结浸润程度；M为其它器官转移情况。Tis为原位癌，多为分化差的癌细胞局限于尿路上皮内生长；Ta为非浸润性乳头状癌；T1肿瘤侵入上皮下接结缔组织；T2为浸润肌层，其中T2a肿瘤侵入浅肌层（浅1/2肌层），T2b肿瘤侵入深肌层（深1/2肌层）；T3肿瘤侵入膀胱周围组织，其中T3a为在显微镜所见肿瘤浸润，T3b为肉眼下所见肿瘤浸润；T4为浸润邻近器官，如前列腺、子宫、阴道、盆腔壁或腹壁中的任意一处；N1-3为区域淋巴结浸润；M1为远处转移。
根据上述分类，膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(Tis，Ta，T1)和肌层浸润性膀胱癌(T2以上)。局限于黏膜(Ta-Tis)和黏膜下(T1)的非肌层浸润性膀胱癌(以往称为表浅性膀胱癌)占75%～85%，肌层浸润性膀胱癌占15%～25%。而非肌层浸润性膀胱癌中，大约70%为Ta期病变，20%为T1期病变，10%为膀胱原位癌。原位癌虽然也属于非肌层浸润性膀胱癌，但一般分化差，属于高度恶性的肿瘤，向肌层浸润性进展的概率要高得多。因此，应将原位癌与Ta、T1期膀胱癌加以区别。
4.肿瘤扩散膀胱癌的扩散主要向深部浸润，直至膀胱外组织。浸润肌层时常已有局部淋巴结转移，浸润至膀胱外组织时，多数已有远处淋巴结转移。晚期可经血行主要转移至肝、肺、骨等处。由于膀胱肿瘤的多中心发病的特点，有时可先后或同时伴有肾盂、输尿管和尿道肿瘤。
（三）临床表现
高发年龄为50～70岁，男女发病之比为4:1。最常见的症状为间断全程无痛性肉眼血尿。70%～98%病人有此症状，多为全程血尿，也可表现为初期或终末血尿，常间歇性发作，血尿严重时常有血块，或排出洗肉水样尿液及腐肉组织。其它症状包括尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状，常因肿瘤坏死、溃疡和合并感染所致。如肿瘤较大或堵塞膀胱出口时可发生排尿困难及尿潴留。晚期膀胱肿瘤可引起输尿管梗阻、腰痛、尿毒症、腹痛、严重贫血、消瘦等。盆腔广泛浸润时可出现腰骶部疼痛及下肢浮肿。鳞癌和腺癌恶性度高，生长迅速，常广泛浸润膀胱壁。鳞癌可因结石长期刺激引起，临床上有10%～20%病人伴有结石。腺癌可发生在正常或畸形膀胱，亦可起自腺性膀胱炎；肿瘤常为单发，多局限于膀胱某个区域。
诊断任何成年人，特别是40岁以上者，出现无痛性血尿时都应考虑患膀胱肿瘤的可能。对长期不能治愈的“膀胱炎”应警惕有膀胱肿瘤的可能。
１.实验室检查尿常规和尿脱落细胞检查可作为血尿病人的初步筛选。尿脱落细胞检查取材方便，简单易行，是较好的诊断方法，但对于诊断早期低度恶性倾向尿路上皮乳头状肿瘤、低分级肿瘤敏感度差，对高分级肿瘤及原位癌则阳性率高。膀胱肿瘤抗原（BTA）和核基质蛋白（NMP22）可用于膀胱肿瘤的早期诊断，阳性率可达70%。流式细胞计（flowcytometry，FCM）可测定肿瘤细胞内的DNA含量，非整倍体的细胞数，并了解细胞的增殖情况，有助于膀胱癌的诊断或对其生物学特性的了解。近年来使用计算机控制的荧光显微镜对尿样中细胞核进行自动的扫描显像，有较高的敏感性，特别适用于级别低的膀胱肿瘤。
２.B超能显示膀胱液性暗区内膀胱壁的突起团块，回声较强。可经腹壁或经尿道作B超，可发现0.5～1cm以上的膀胱肿瘤，并可显示肿瘤浸润的深度，对肿瘤的临床分期有帮助。
３.X线检查静脉尿路造影虽不易发现膀胱内的小肿瘤，但可了解上尿路系统有无肿瘤及肿瘤对肾功能的影响；肾积水或显影不良常提示肿瘤浸润输尿管口；较大的膀胱肿瘤可见膀胱充盈缺损；浸润膀胱壁时膀胱壁僵硬不整齐。
４.CT常用作膀胱肿瘤的分期，特别对了解有无膀胱外浸润及淋巴结转移有帮助，但淋巴结0.5cm者仍难以分辨。表浅的小肿瘤CT不易发现；有蒂的肿瘤有时可见清晰的血管；CT增强时有助于膀胱内肿瘤和血块的鉴别。
５.MRI磁共振可进行矢状、冠状断面成像。突入膀胱的肿块和膀胱壁的局限性增厚在T1加权像上呈等或略高信号，T2加权像呈低于尿液的略高信号。MRI对肿瘤分期基本与CT相仿，但判断膀胱壁受损程度较CT准确。
６.光动力学诊断（photodynamicdiagnosis,PDD）膀胱肿瘤细胞对某些光敏物质具有特异性粘附作用，这些光敏物质可在一定波长的光源激发下产生特异性荧光，据此可显示膀胱内是否有肿瘤。这种方法结合膀胱镜活检，可准确地诊断一些普通膀胱镜难以发现的小病灶，如不典型增生、原位癌、微小肿瘤病灶等，敏感性极高，特异性也可达70%。
7.膀胱镜检查对膀胱肿瘤的诊断最为重要，可直接看到肿瘤的大小、数目、部位以及形态是乳头状还是实性、团块状，是有蒂还是广基，并可在镜下取活检以明确诊断。膀胱镜检时还应注意肿瘤与输尿管口和膀胱颈的关系，并同时作肿瘤或可疑部位的活检。
膀胱尿路上皮性肿瘤的血尿和肾、输尿管肿瘤相似，均可为间歇性无痛性血尿，因此需加以鉴别。此外还需与其他疾病引起的血尿加以鉴别，如尿石症、前列腺增生、前列腺癌、非特异性膀胱炎、腺性膀胱炎、肾结核等。
（四）治疗
膀胱癌的生物学特性差异很大，治疗方法很多，但仍以手术治疗为主，化疗、放射治疗和免疫治疗为辅。原则上Ta、T1的表浅膀胱肿瘤和局限的T2期肿瘤，可采用保留膀胱的手术；较大的多发、反复复发的T2期及T3、T4期肿瘤，应行膀胱全切除术。手术方法可分为经尿道肿瘤电切术、经尿道激光肿瘤切除术、膀胱切开肿瘤切除术、膀胱部分切除术、单纯膀胱切除术和根治性膀胱切除术。
１.表浅膀胱肿瘤（superficialbladdercancer）主要是指Ta、T1和Tis期的肿瘤。
⑴Ta、T1期肿瘤：占大多数，可经尿道行电切或激光切除，切除范围包括肿瘤基底部周边2cm的膀胱粘膜。肿瘤较大或不能作经尿道手术时可行开放手术切除。应尽可能切尽肿瘤再辅以膀胱内灌注化疗药物或生物制剂治疗，这样不但可杀灭残留、种植的肿瘤细胞，还可预防肿瘤复发、防止肿瘤浸润进展。常用膀胱内灌注的化疗药物有丝裂霉素C、阿霉素、表阿霉素、羟基喜树碱等。常用生物制剂有BCG、IFN、IL-2等。对于高分级的T1膀胱肿瘤，因其恶性度高，常发生肌肉浸润，且治疗后易复发，因此应引起重视，加强治疗后的随诊。在尚未向肌层浸润转移时可按表浅癌治疗，如向浸润转化时，则应按浸润癌治疗。
⑵原位癌（carcinomainsitu）：原位癌为分化程度差、多灶性、易复发的表浅膀胱肿瘤，50%~80%的原位癌可发展成浸润癌。原位癌可单独存在，或存在于膀胱癌旁。原位癌细胞分化不良、癌旁原位癌或已有浸润时，应尽早行全膀胱切除术。
⑶复发的表浅癌：单纯的局部手术治疗如经尿道电切术后，多数病人肿瘤复发，甚至少数发展为浸润性癌。手术治疗原则同原发性肿瘤，但为避免肿瘤对药物的耐受性，应该用不同类型的化疗药物或生物制剂。
２.浸润性膀胱肿瘤（invasivebladdercancer）是指T2~T4期的膀胱肿瘤。这种肿瘤多数起始即为浸润性，只有15%~30%是由浅表膀胱肿瘤发展成为浸润性的。除少数分化良好，局限的T2期肿瘤可行经尿道电切除外，一般需要行膀胱部分切除术或膀胱全切除术。膀胱部分切除术适用于肿瘤位于膀胱憩室内、输尿管开口周围或肿瘤位于经尿道手术操作盲区的患者、有严重尿道狭窄和无法承受截石位的患者。膀胱部分切除的范围应包括距离肿瘤2cm以内的全层膀胱壁。如肿瘤在输尿管口附近或侵及输尿管口，应行输尿管下端切除、输尿管膀胱吻合术。反复复发、多发或侵犯膀胱颈、三角区的肿瘤，应行根治性膀胱全切除术，切除范围包括膀胱、前列腺和精囊，并行盆腔淋巴结清扫。由于膀胱全切除术后残余尿道内发生肿瘤的病例不少，因此对于多器官尿路上皮肿瘤或三角区，膀胱颈，前列腺部尿道内的肿瘤，应考虑同时行尿道全切除术。
全膀胱切除后须行尿路改道和膀胱替代。最常用的是肠道代膀胱术，包括非可控性或可控性，后者又分为异位可控和正位可控性肠道代膀胱术。
已有转移的膀胱癌应以全身化疗为主。目前认为比较有效的化疗药有顺铂、卡铂、阿毒素、氨甲喋呤、长春新碱、环磷酰胺、5~氟尿嘧啶等。肌层浸润性膀胱癌患者在某些情况下，为了保留膀胱不愿意接受根治性膀胱切除术，或患者全身条件不能耐受根治性膀胱切除手术，或根治性手术已不能彻底切除肿瘤以及肿瘤已不能切除时，可选用膀胱放射治疗或化疗+放射治疗。但对于肌层浸润性膀胱癌，单纯放疗患者的总生存期短于根治性膀胱切除术。
（五）预后膀胱癌的预后与肿瘤分级、分期、肿瘤大小、肿瘤复发时间和频率、肿瘤数目以及是否存在原位癌等因素密切相关，其中肿瘤的病理分级和分期是影响预后的最重要因素。浸润性膀胱癌患者施行保留膀胱手术的5年生存率为58.5%～69%，T2期的3年生存率为61.2%，T3期的3年生存率为49.1%。肌层浸润性膀胱癌行根治性膀胱切除术后，高达50％的患者会出现转移，5年生存率为36％～54％。对于T3～-T4和(或)N+M0膀胱癌高危患者，5年生存率仅为25％～35％。(参考医学院八年制教材）
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