Blood抗凝治疗中血栓复发了,怎么办
正在抗凝治疗的患者发生血栓复发，如何治疗？
瑞典的Schulman教授在BLOOD杂志上撰文详细介绍了血栓复发的病因，并以4个病例细述治疗选择。
不同人群的血栓复发风险非癌症患者维生素K拮抗剂（VKAs）治疗中静脉血栓（VTE）复发风险为1.6%，癌症患者为7.1%，癌症患者低分子肝素（LMWH）治疗中血栓复发风险为14%。非维K口服抗凝剂（NOACs）不优于VKAs，治疗急性VTEs时复发相对风险NOACs/VKA为0.85，癌症患者VTEs复发相对风险0.77。
深静脉血栓或肺栓塞时出现新的症状不一定代表复发，同侧血栓复发的诊断更具挑战性。而症状发作的几天内，D-二聚体阴性是未复发的有力证据。接受华法林治疗下新诊断的肺栓塞患者与未接受抗凝发生肺栓塞患者相比，离院后前者发生致死性复发肺栓塞风险高4.4倍。
突破性血栓的原因1潜在疾病和情况癌症增加复发风险，促进血栓的机制包括凝血活化和血流阻塞；骨髓增殖性肿瘤的JAK2、CALR和MPL突变也增加血栓风险，且多发生于不典型部位；肝素诱导抗体产生，抗体作用于血小板致促凝颗粒释放；一部分抗磷脂抗体综合征患者INR假性增高，INRs在要求范围内却发生血栓复发，因此华法林治疗时应采用凝血活酶监测；阵发性睡眠性血红蛋白尿的血栓多为不常见部位，患者常合并出血倾向，治疗更困难，依库丽单抗可能是最佳治疗；妊娠期凝血倾向增加，血栓风险增加，若同时存在抗磷脂抗体综合征，妊娠静脉血栓风险则更大；突破性血栓或见于易栓症，但尚无铁证表明遗传性易栓者更易发生血栓复发；抗凝血酶缺陷可能与肝素拮抗有关，使用普通肝素治疗血栓症状会加重；伴有血流慢性阻塞的血管畸形也可发生血栓复发，血管异常包括胸廓出口综合征和May-Thurner综合征（左髂总静脉被右髂动脉压迫）。
表1抗凝治疗时VTE复发的原因
血栓复发的治疗包括溶栓、支架和减压手术。
2抗凝剂量不合适使用VKAs至少治疗5天，维K依赖凝血因子才开始降低发挥抗凝作用，因此需要其他抗凝剂桥接治疗至少5天，直至INR达2.0至少24h，可能需要4-6周VKA治疗INRs才能稳定。
需注意的是，VKA与其他药物相互作用可能会影响INR，需要剂量调整。NOACs较少有药物相互作用，但利福平、苯妥英、卡马西平、圣约翰草、鲁米娜可诱导CYP3A4，致曲线下面积减少。依度沙班较少依赖CYP3A4，但利福平可增加33%清除，达比加群不通过CYP3A4代谢，但不推荐与利福平联用，总之NOACs不推荐与利福平或其他CYP3A4P-gp诱导剂共同使用。
利伐沙班VTE治疗剂量15-20mg时其吸收与食物相关，空腹服药致吸收减低，肥胖患者剂量暴露减少，却无推荐剂量调整，胃肠道手术也会影响NOAC吸收，房颤中风预防时NOACs剂量常常不足，可能是突破性血栓的原因之一（表2）。
表2急性VTE治疗时NOAC减量标准
3患者评估图1是评估患者抗凝期间VTE复发原因的流程，导致治疗失败的原因通常并不明显，需寻找病因同时给予恰当有效的抗凝治疗。如果高度怀疑恶性疾病，即便尚未证实也应按此治疗（见病例1），≥治疗剂量的LMWH是合适选择。
图1抗凝时VTE复发的病因查询流程
病例实战病例1.癌症与血栓复发56岁男性，加压超声诊断右下肢近端深静脉血栓，3个月前左下肢出现无诱因血栓，经LMWH桥接后进行华法林治疗，多数时间INR2.9。患者还有上腹痛和食欲下降，距上次就诊体重减轻5kg。
（1）初始评估与抗凝治疗
可疑恶性疾病，行腹盆腔CT检查，等待结果时停用华法林，开始LMWH治疗。CT证实胰腺癌肝转移，因此应继续LMWH治疗。因为癌症患者中，尤其是初次VTE时，LMWH的有效性优于VKAs，不过ISTH研究显示仍有11%患者在治疗3个月内复发。
（2）急性期后
抗凝治疗一段时间后是否减量指南并无明确规定，根据研究Schulman教授选择治疗剂量治疗1个月后，维持剂量为%或75%，主要取决于血栓复发和出血风险。如果肌酐清除率不足30mL/min，依诺肝素减量至1mg/kg/d，达那肝素和亭扎肝素说明书中表明可用于严重肾竭患者，但并未详述如何减量，那屈肝素不适合严重肾衰患者。
（3）治疗剂量LMWH时VTE复发
ACCP指南推荐癌症患者抗凝治疗时VTE复发可将治疗剂量LMWH增加1/4-1/3，ASCO推荐增加20%-25%，不过实践中很难长期2次/日的注射治疗。不推荐滤网，除非不适合抗凝或肺栓塞复发，不推荐NOACs作为初始治疗。治疗3-6个月后，癌症未控制者仍处于VTE高复发风险，此时NOACs是一个选择，对不耐受者LMWH是另一个选择。图2总结了癌症患者抗凝治疗期间VTE复发的治疗建议，减低剂量与出血风险和肾功能相关。
图2癌症患者抗凝治疗时VTE复发的治疗
病例2.抗磷脂抗体综合征33岁女性因急性呼吸困难和疲劳就诊，有反复自发流产病史，狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体阳性。近期在LMWH和阿斯匹林治疗基础上成功妊娠，治疗持续至产后6周。产后3个月，右下肢深静脉血栓，LMWH桥接后使用华法林治疗，患者一直哺乳。
现产后5个月，INRs难以维持于2.0-3.0，现1.6，这在抗磷脂综合征患者中很常见。检查证实双肺节段性充盈缺陷，肺栓塞可能性极大。再度转为治疗剂量LMWH治疗1周，症状减轻后可减为预防剂量。系统综述研究显示LMWH长期抗凝作用与VKA相似，但出血风险更低。对本例在VKA治疗时复发的患者Schulman教授将给予更高的预防剂量，达那肝素IU/d或依诺肝素60mg/d。哺乳后NOAC可能更方便，但不推荐一线治疗。
病例3.可疑Beh?et病39岁男性，2个月前无诱因右下肢腘静脉血栓，桥接LMWH治疗后，持续华法林治疗。最后1个月时INRs为2.0-3.0。目前患者右侧大腿疼痛，小腿肿胀更明显，超声证实血栓进展至股静脉中段，患者体重无减轻，食欲良好，排便正常。5年前曾有眼部炎症，还有口腔溃疡病史。体检未见口腔和生殖器溃疡，但有痤疮，伴炎症的眼睛视力下降，疑诊Beh?et病。
Beh?et病的静脉血栓主要归因于血管壁炎症，抗凝不能很好预防复发。EULAR的Beh?et病抗凝治疗推荐强度很低，推荐免疫治疗（表3）。有报道抗肿瘤坏死因子抗体可成功治疗静脉血栓。Schulman教授采用秋水仙碱治疗Beh?et病复发深静脉血栓。
表3抗凝治疗时复发VTE推荐和不推荐治疗
病例4.NOAC治疗时血栓复发42岁男性，4个月前无诱因左下肢深静脉血栓，利伐沙班15mg2/d治疗，3周后转为20mg/d。4天前左下肢疼痛加重，行走困难。体检见左小腿和左踝处围度超过右侧3cm和2cm，无明显压陷性水肿，超声显示血栓延伸至近端股静脉和股总静脉，患者体重kg，无减轻，亦无全身症状。患者称严格遵医嘱服用利伐沙班，但吃药时不能坚持吃早饭。
该患体重偏大，且药物吸收可能并不理想。ISTH指南认为患者体重＞kg时不应使用NOAC，如果必需使用需监测药物的谷、峰水平。研究显示20mg利伐沙班空腹吸收率66%，该患者进餐后服药3小时的利伐沙班浓度只有55ng/mL，极低，因此不宜继续NOAC治疗，采用LMWH桥接华法林治疗。
结语正在抗凝治疗的复发VTE并不常见，需仔细寻找病因，因为直接影响治疗选择。首先要确定抗凝药使用是否正确，包括剂量、依从性、药物相互作用，一旦除外药物因素就要注意疾病本身，癌症是最常见的情况。血栓复发后治疗的推荐证据等级较低。
医脉通编译自：HowItreatrecurrentvenousthromboembolisminpatientsreceivinganticoagulanttherapy.Blood:-
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