得了肺癌,会遗传给下一代吗

多项临床研究表明，EGFRTM胚系突变与肺癌的遗传易感性有关，尤其对于不吸烟患者。

EGFR，即表皮生长因子受体，是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体。EGFR基因能够编码并制造表皮生长因子受体（EGFR），正常细胞都有这种受体。EGFR受体和其它的物质结合，形成一种讯号通路，促使细胞生长、增值。然而，当EGFR发生突变，形成的受体不再需要其它的讯号，自己会不停地发出讯息，让细胞不受控制地拼命生长，于是导致正常细胞变成了癌细胞。

▲EGFR受体和配体结合

▲EGFR下游通路被激活

既往研究报道单个TM胚系突变对人体的影响微弱，但可能会导致二次突变（比如EGFRLR突变）的可能性增大，从而联合增强EGFR的活性；所以，TM胚系突变携带者更容易患肺癌。

年5月，《Oncologist》发表了一篇EGFRTM胚系突变肺癌家族史的casereport：在该家族中，10名携带EGFRTM胚系突变，其中有5名（50%）被诊断为肺癌，表明EGFRTM胚系突变与家族遗传性肺癌有关，并在后续的治疗中，可从奥希替尼靶向治疗中获益。

该患者是一名27岁男性，吸烟10年以上（7.5包年），既往无明显病史。

年2月，他出现左胸痛，CT显示左上叶有肿块，心包积液少，右下叶有结节。

年5月，他接受了左上叶切除，淋巴结清扫和部分心包切除术，术后病理诊断为肺腺鳞癌（ASC）。

年6月，CT发现纵隔淋巴结肿大及心包增厚，提示转移。

▲腺鳞癌的病理图像

在征得患者同意后，将手术获得的组织样本进行了YuanSu（NGS大panel）肿瘤相关基因检测。通过比较患者的肿瘤DNA样本和匹配的全血胚系参考样本来鉴定胚系突变。

检测结果发现，该肿瘤具有两个激活突变，EGFRTM胚系突变（频率为50.7％，杂合）和LR体系突变（频率为1.3％），其他突变未检测到。

家族遗传性分析

由于患者中发现了TM胚系突变，随后便从患者的亲属中采集唾液样本进行sanger测序（一代测序，金标准）验证；结果发现，其一级亲属和二级亲属中分别有60%（3/5）和67%（6/9）是TM胚系突变携带者，并且其中67%（2/3）和33%（2/6）已被诊断为肺癌，表明EGFRTM胚系突变与家族遗传性肺癌相关。

▲病人家系谱：该系谱显示了癌症的家族史、基因分型结果和TM胚系突变携带者的状态。报告了诊断时的年龄(dx)，死亡年龄和突变状态。正方形表示男性，圆形表示女性。黑色指的是罹患癌症的人，灰色指的是携带有EGFRTM胚系突变但尚未患肿瘤的人。（W:EGFRTM胚系野生型；M:EGFRTM胚系突变型）

另外，根据OrigiMed实验室提供的检测结果，在中国NSCLC患者中，EGFRTM胚系突变的频率低于美国和日本患者（0.08%vs0.54%）。

▲已报道的EGFR胚系突变病例汇总

TM胚系突变治疗

患者年6月份检测到EGFRTM胚系突变（并携带LR体系突变），随后于年6月28日开始口服奥希替尼治疗。一个月后，患者的心包和左胸腔积液被吸收，肺淋巴结变小，三个月后，患者的症状进一步改善，根据RECISTv.1.1标准，临床反应被分类为完全缓解（CR）。患者接受奥希替尼治疗30个月（至年12月），并没有出现与药物有关的重大不良事件。

▲奥希替尼治疗后的影像图

奥西替尼（Osimertinib）是第三代EGFR-TKI，已被FDA批准为一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）19外显子缺失突变或21外显子LR突变的转移性非小细胞肺癌或既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRTM突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。不过，有关奥希替尼在患有TM胚系突变NSCLC患者中的抗肿瘤活性和安全性方面的可用数据比较有限。

下面，研究者继续探索了EGFRTM胚系突变NSCLC患者接受奥希替尼治疗的疗效。

▲病人家系谱

患者的母亲于年8月被诊断为IV期肺腺癌（II-11），经过检测发现携带有TM胚系突变和LR体系突变，并于年9月接受了奥希替尼治疗，获得了15个月的PR（至年12月）；

患者的姨妈于年9月被诊断为IV期肺腺癌（II-14），经过检测发现携带有TM胚系突变和L_PdelinsS体系突变，并于年10月接受了奥希替尼治疗，获得了14个月的PR（至年12月）；

患者的姐姐于年2月被诊断为IV期肺腺癌（III-03），经过检测发现携带有TM胚系突变和LR体系突变，并于年4月接受了奥希替尼治疗，获得了8个月的PR（至年12月）；

目前，该患者已实现超过30个月的PFS，这比奥希替尼治疗具有EGFRLR/19外显子缺失肺腺癌18.9个月的PFS更长。截止文章发表时，患者继续受益于奥希替尼的治疗（至年3月）。

尽管需要进一步的证据，但这项研究表明，对于具有EGFRTM胚系突变的肺腺鳞癌/肺腺癌患者，可考虑使用奥希替尼进行治疗。

参考资料：

1.HuoRan,LiJinghua,LiXiaofangetal.SignificantBenefitsofOsimertinibAgainstAdenosquamousCarcinomaHarboringGermlineTMMutation.[J].Oncologist,,undefined:undefined.

2.HuYuebi,AldenRyanS,OdegaardJustinIetal.EGFRDiscriminationofGermlineTMMutationsinPlasmaCell-FreeDNAAllowsStudyofPrevalenceAcross31,CancerPatients.[J].Clin.CancerRes.,,23:-.

来源：基因Talks

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