高峰对话邬玲仟教授产前全外开启中国产前诊

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全外显子组测序（WES）技术因其检测疾病范围广、检测性价比高等优势，被广泛应用于科研及临床领域，尤其是在复杂的遗传病诊断方向，已逐渐成为一种不可或缺的技术。在产前诊断领域，随着从染色体病到基因组病再到单基因病不断深入的临床检测需求，产前全外同样具有广阔的发展前景。由于检测技术的复杂性、胎儿表型不完善、胎儿单基因病数据累积不足等因素，产前全外的临床应用也面临着巨大的挑战。年1月份，美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)发布了《胎儿外显子组检测技术在产前诊断中的临床应用声明》，针对WES技术在产前的应用场景、检测策略、报告周期、报告变异范围、检测前后的遗传咨询等内容进行了详细的阐述及指导，为产前全外更广泛的临床应用提供了有力「武器」。我国的产前诊断工作是否亟需引入产前全外技术？如何克服新技术应用所面临的困难？该声明对我国产前诊断具有哪些具体的指导意义？我国产前诊断面临怎样的发展前景？结合上述热点问题，丁香园日前对全国医学遗传学和产前诊断领域大咖、中南大学医学遗传学研究中心的邬玲仟教授进行了深度访谈。1邬教授您好，首先请您介绍一下，为什么产前诊断领域亟需引入产前全外技术？根据我们前期的研究数据，我国每年出生缺陷人口中，严重遗传病新生儿发病率大于2%，其中除染色体病（非整倍体+部分三体/单体）和基因组病（致病性CNV）以外，单基因病约占0.5%左右。产前诊断进一步深入到单基因病水平是临床必然发展趋势。随着《低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识》发表以及智能化CNV解读报告系统临床应用的普及，产前诊断中心的一部分精力将得到释放，产前诊断的目标疾病范围也会从染色体病逐渐扩展到单基因病。单基因病种类众多，已知的有8,余种，涉及到的基因众多，临床表型繁杂，疾病的表现度不一，一种疾病可以由不同的基因变异导致，亟需一种能够一次性检测所有基因的技术来辅助临床诊断。WES正是这样的技术，所以应该在产前诊断领域推广应用。目前，WES技术已经广泛应用在出生后人群遗传病检测中。在产前诊断领域，近年来国内外众多WES辅助产前胎儿遗传病诊断的高水平研究表明，产前全外阳性率可达10~57%。如年《柳叶刀》连发两篇产前全外的临床研究，一致强调对胎儿超声结构异常且通过其他检测技术又不能进行诊断的情况下，推荐使用WES技术。2邬教授您认为，今年1月份ACMG发布的《胎儿外显子组检测技术在产前诊断中的临床应用声明》，对我国产前诊断工作有哪些具体的指导意义？根据中国产前诊断现状，在实际应用过程中有哪些地方需要调整呢？我觉得这份临床应用声明很好，因为这是第一份发表的WES技术在产前诊断领域中临床应用的规范性指导资料，对于产前WES的临床开展给出了非常多具体的说明。同时对于开展过程中，例如报告报出的内容，根据不同检测中心的实际情况给予了全面建议。首先最重要的是这篇声明针对产前WES检测的临床适应症给出了比较明确的建议。胎儿表型主要是通过B超发现，而WES分析除明确致病变异外，很多变异是要结合表型综合评估的，所以声明推荐对结构异常的胎儿行产前全外检测。其次声明推荐胎儿WES和父母的同时检测，因为这样可以清楚的知道变异是新发的还是遗传的，同一个基因两个变异是来自一个亲本还是分别遗传自父母，这对判别变异的致病性有很大的帮助，同时有效的缩短检测周期，这非常重要。我知道国内已经有公司可以将产前WES家系检测的报告周期缩短到两周左右，这非常有利于产前全外的临床应用。另外声明推荐当CMA/CNV-seq和核型分析均未能明确诊断时，再考虑进行胎儿WES检测。根据我国当前的临床现状，发现超声结构异常时孕周一般都比较大了，如果采取贯序式检测策略，很多情况下是来不及的。我更推荐超声结构异常的孕妇同时进行CNV-seq和WES检测，一次性全面检测，周期也可大大缩短，更有利于孕期决策和妊娠管理，减少孕妇焦虑等待的时间，国内WES检测价格持续降低，这个方案是可行的。当然也可以个体化选择。其他内容比如遗传咨询部分，对于阴性的检测结果，需要跟病人做好充分的说明，检测阴性不代表胎儿正常，如果后续发现新的临床表型，数据的再分析也非常关键。声明中还有很多内容，我就不一一展开了，大家可以在实际的临床应用过程中不断积累自己中心的经验，对疾病不断认识，不断提升产前诊断水平。3WES是一项相对复杂的检测技术，而且国内外都处于产前WES临床应用的探索阶段，您认为根据我国的实际情况，临床医生可以从哪些重点方面入手从而更快速地掌握这一技术，并将其运用到产前诊断实际工作中呢？是的，WES检测技术相比之前产前诊断医生所熟悉的核型分析、CMA、CNV-seq等遗传学检测手段来说更为复杂，涉及到的检测前咨询、知情同意、临床表型收集、检测技术质控、数据分析、报告解读和遗传咨询等众多环节，且每个环节都需要专业知识的支撑。我认为，建立多学科会诊制度可以快速提升单基因病的诊断和产前诊断水平。具体来讲，产前诊断医生应该熟悉哪些情况下适合选择WES检测技术，能够熟练的绘制家系图，全面的收集家族史、不良孕产史以及受检者临床表型信息，掌握单基因病的遗传模式，各大相关数据库的使用方法。超声医生精准收集胎儿异常表型，遗传科医生完成检测结果精准解读和遗传咨询。对不熟悉的遗传病请专科医师会诊等。当然，刚开始的时候这些工作会有一些困难，中国医师协会医学遗传医师分会也在积极地推动设立一系列专业的遗传咨询培训班。4产前全外在临床的广泛应用离不开过硬的检测技术的支撑，您认为临床医生应该重点

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