妊娠及产褥期脓毒症

妊娠及产褥期脓毒症是孕产妇死亡的重要原因。WHO-年统计全球范围内孕产妇死因感染因素居第二位，在此期间我国卫生年鉴统计孕产妇死因感染因素居第五位。脓毒症的影响具有全球重要性。目前尚无准确的发病率和死亡率统计数据，但据估计每年全世界发病人数约为万，其中万人死亡。

脓毒症定义为机体对感染反应失调导致致命性器官功能障碍。至今其潜在病理生理改变尚不完全清楚，临床防治还存在很多需要解决的问题如早预防、早识别、早治疗等。孕产妇是脓毒症的特殊易感人群。全世界每10名死亡孕妇就有1名死因是脓毒症，而万新生儿死于继发于母体感染。在妊娠期产褥期因免疫功能降低、并发症及产科操作更容易出现细菌感染，甚至脓毒症的发生。

WHO于年发布倡议，建议成员国纳入改善脓毒症的预防、诊断和管理机制，包括应对感染控制策略。同时提出两项计划：EveryNewborn:AnActionPlantoEndPreventableDeaths(ENAP)andtheStrategiestowardEndingPreventableMaternalMortality(EPMM)，以降低母婴死亡率。一些国家在脓毒症防治方面的经验表明，感染导致的孕产妇死亡大多数是可防可治的。

当前脓毒症的管理策略主要包括及早发现，迅速开始复苏和抗感染治疗。

怎样判断脓毒症以及临床特征有哪些？

脓毒症不是某一种特定疾病，相反它是一组包括尚不明确病理生理改变的综合征。年，脓毒症和败血性休克工作组第三次内部共识，将脓毒症定义为“感染机体反应失调导致威胁生命的器官功能障碍。”

器官功能障碍可以通过序贯器官衰竭评分标准SequentialOrganFailureAssessmentscore（SOFA）客观评价各器官功能，计分≥2分提示出现器官衰竭。见表1。无器官障碍时SOFA评分应为0。

脓毒症当前定义强调的是器官功能障碍，而不是感染迹象。为帮助快速评估可疑的脓毒症，快速SOFA评分（qSOFA）床旁评估工具引入临床实践（见表2）。qSOFA评分评估了3个临床标准：收缩压≤mmHg，每分钟呼吸频率≥22次/分钟和精神状态改变。如果存在这些标准中的2个以上，则发生脓毒症相关严重结局风险升高，这些迹象提示应仔细评估器官功能，启动相应治疗，提升预警，考虑转ICU监护治疗。

改良的早期预警系统（MEWS）和“英国国家早期预警评分NEWS（表3）”，是急诊医学领域公认的、更为实用的快速评价急诊危重患者的工具。虽然这一评分系统不是针对脓毒症设定的，但从内容中可以看出，其涵盖了qSOFA中的全部三项内容。不难看出，NEWS评分更符合急危重症病情判断，对病情评估将更加准确。因此，NEWS比qSOFA更能全面评估患者的情况。NEWS1~3分为一般急症，可以采用常规支持治疗；4~6分则需要立即进行评估脓毒症的可能性，并考虑液体支持治疗；≥7分则要考虑脓毒症休克，应当立即抢救，并开始包括液体复苏、血管活性药物及抗生素的全方位救治。

表1序贯器官衰竭评分标准SequentialOrganFailureAssessmentscore（SOFA）

器官系统

评分

0

1

2

3

4

呼吸

PaO2/FIO2

≥mmHg(53.3kPa)

mmHg(53.3kPa)

mmHg(40kPa)

mmHg(26.7kPa)需要呼吸支持

mmHg(13.3kPa)需要呼吸支持

凝血

血小板

≥x/μL

50

20

胆红素

1.2mg/dL(20μmol/L)

1.2-1.9mg/dL(20-32μmol/L)

2.0-5.9mg/dL(33-μmol/L)

6.0-11.9mg/dL(-μmol/L)

12mg/dL(μmol/L)

心血管(MAP)

≥70mmHg

70

多巴胺5μg/kg/分钟或任何剂量多巴酚丁胺

多巴胺5.1-15μg/kg/分钟或肾上腺素≤0.1μg/kg/分钟或去甲肾≤0.1μg/kg/分钟

多巴胺15or

肾上腺素0.1or

去甲肾0.1

中枢神经系统

（格拉斯哥昏迷量表）

15

13-14

10-12

6-9

＜6

肾脏

Cr

1.2mg/dL(μmol/L)

Cr

1.2-1.9mg/dL(-μmol/L)

Cr

2.0-3.4mg/dL(-μmol/L)

Cr

3.5-4.9mg/dL(-μmol/L)或尿量

mL/d

Cr

5.0mg/dL(μmol/L)或

尿量

mL/d

FIO2，吸入氧浓度；MAP，平均动脉压；PaO2，氧分压。

欧洲重症医学

表2快速序贯器官衰竭评分（qSOFA）

评分

1

2

意识形态改变

是

否

收缩压≤mmHg

是

否

呼吸频率≥22次/min

是

否

表3英国国家早期预警评分（NEWS）

评分

3

2

1

0

1

2

3

呼吸频率（次/min）

＜8

-

9-11

12-20

-

21-24

≥25

SPO2(%)

≤91

92-93

94-95

≥96

-

-

-

吸氧

-

是

-

否

-

-

-

心率（次/min）

≤40

-

41-50

51-90

91-

-

≥

收缩压（mmHg）

≤90

91-

-

-

-

-

≥

体温（℃）

≤35.0

-

35.1-36.0

36.1-38.0

38.1-39.0

≥39.1

-

意识

-

-

-

A

-

-

VPU

A意识清醒；V对声音有反应；P对疼痛有反应；U无反应

妊娠期脓毒症临床表现的不同之处

正常妊娠表现为血容量增加，心输出量增加和周围血管舒张。脓毒症的现有定义均未说明正常妊娠的生理变化。使用非妊娠期规范时，脓毒症可能会被过度诊断或诊断不足。

在SOFA标准中，受妊娠影响最大的是肌酐和MAP。血清肌酐达到1.2mg/dL时，SOFA评分为1分，但是该数值远高于正常妊娠的上限。此外，SOFA认为MAP＜70异常，而在妊娠中期该水平可能是正常的。

澳大利亚新西兰产科医学会（SOMANZ）提出了产科改良的qSOFA，如收缩压≤90mmHg，呼吸速率25/分钟，及精神状态改变则视为异常。SOMANZ指南还包括在将SOFA评分应用于妊娠时实验室检查也进行了修改，肌酐90μmol/L（1.02mg/dL）时即超过1分。

与年脓毒症标准相比，对正常妊娠生理参数分析后发现脓毒症呼吸频率，心率，二氧化碳分压和白细胞计数的临界值与妊娠、分娩和产褥早期的正常范围重叠。妊娠期间正常和异常范围之间的重叠可能会导致假阳性诊断。因正常妊娠可出现一定程度的心动过速或白细胞增多，因此产科医护人员可能会对脓毒症的体征反应不足。

改善预后最重要的是早期识别脓毒症患者器官功能障碍。为此，除了SOMANZ指南外，还应进行其他尝试来设计针对妊娠期脓毒症特定评分系统。评估产科脓毒症时，应结合产妇温度、血压、心率、呼吸频率、外周血氧饱和度、白细胞计数和乳酸水平作为脓毒症的预测指标，并考虑到正常妊娠生理变化进行详细分析。

脓毒症病理生理出现哪些改变？

脓毒症可表现为多脏器损害或衰竭，包括中枢神经、心血管、呼吸、消化、泌尿、血液及内分泌等系统。孕产妇出现的脓毒症临床表现多样，起始感染原因众多，因此在积极救治同时，还应详细寻找早期感染原因。失代偿期的表现也可能与其他严重疾病相混淆，但治疗原则存在差别，尽量避免误诊误治。

脓毒症引起的过度炎症反应包括白蛋白和液体的大量渗出，从而导致血容量不足。细胞因子的释放导致全身血管阻力降低和心输出量增加，高达60％的脓毒症患者的射血分数低于45％（收缩功能障碍）。

化脓性心肌病也可能由于心肌水肿和顺应性降低而表现为舒张功能障碍。左心顺应性降低会导致舒张期充盈下降和每搏输出量降低，液体复苏过量时会增加肺水肿的风险。组织缺血（功能障碍）不仅由低血压引起，而且也会由于弥散性血管内凝血继发微血栓引起微血管闭塞导致。

妊娠期脓毒症常见感染病因

产后脓毒症感染源可以是盆腔来源也可以为非盆腔来源，产前感染源一般为非盆腔来源，而产时产后更大可能来自盆腔感染，30%病例感染来源不明。见表4

表4产科脓毒症常见感染源

来源

产前

产后

产科因素

感染性流产

子宫内膜炎

绒毛膜羊膜炎

伤口感染

非产科因素

泌尿系感染

泌尿系感染

肺炎

肺炎

阑尾炎

胃肠道

FROMSMFM，AJOG

大多数产妇脓毒症报告中并未专门说明具体感染的微生物。在英国产科监测系统中，临床实验室仅能识别出64％孕妇脓毒症中的病原微生物，而临床医生只能识别出其中74％的病原体。16％病例既没有发现导致感染的微生物，也没有发现脓毒症来源。这些数字与一般成人人群中脓毒症总体是一致的，在该人群中，三分之二的患者血液培养结果呈阴性，而三分之一患者中所有部位的培养结果均为阴性。

据报道，尽管产科感染病例中存在葡萄球菌，革兰氏阴性和厌氧菌以及其他微生物，但母体脓毒症中分离出来最常见的微生物是大肠杆菌，A组和B组链球菌。也可能存在混合感染。在15％的脓毒症孕妇死亡病例中分离出多种微生物并存。这一发现为最初使用经验性广谱抗生素治疗直到确定病原体提供了支持。一旦获得培养结果，应缩小抗生素覆盖范围。临床上怀疑有菌血症但血液培养阴性的患者中，也可考虑使用分子技术检测。

脓毒症的起始管理

健康孕妇如出现器官功能障碍应警惕脓毒症发生。如果病史或体格检查疑诊脓毒症诊断，则应获得培养物（血、痰、尿液及其他）和血清乳酸水平，并在诊断后1小时内开始使用抗生素。

经验性抗生素的选择将由可能感染来源决定，可能的微生物，以及抗生素耐药性，但应选择广谱抗生素。初始覆盖范围应包括厌氧和需氧革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。根据具体单位或地方制定或推荐的抗生素使用规范执行。随着抗生素耐药性，推荐的标准也会有所不同。表5总结了孕妇常见感染经验性抗生素使用选择。

当怀疑或确定脓毒症时，在开始抗生素治疗并获得培养物后，应尽早寻找感染源，通常需要影像学检查。如果确定了感染源，则应采取适当的处理，如去除妊娠残留物或脓肿引流，应采用最小创伤干预措施（例如，经皮引流优于损伤更大的手术）。但也有例外，如坏死软组织感染，需要彻底清创术。

表5妊娠期脓毒症经验性广谱抗生素使用推荐

感染源

推荐抗生素

社区获得性肺炎

头孢噻肟、头孢曲松、厄他培南或氨苄西林加阿奇霉素、克拉霉素或红霉素

院内感染肺炎

低危患者可用哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南或头孢吡肟

高危患者可能需要假单胞菌双重覆盖（β内酰胺类加氨基糖苷或喹诺酮）和覆盖MRSA的万古霉素或利奈唑胺

绒毛膜羊膜炎

氨苄西林加庆大霉素。如需剖宫产，则添加厌氧菌覆盖的克林霉素或甲硝唑

子宫内膜炎

氨苄西林，庆大霉素和甲硝唑（或克林霉素）

泌尿系感染

庆大霉素与氨苄西林

或者，碳青霉烯类或哌拉西林-他唑巴坦单独使用

腹腔内感染

头孢曲松，头孢噻肟，头孢他啶或头孢吡肟加甲硝唑

复杂病例可用碳青霉烯或哌拉西林-他唑巴坦单药

皮肤和软组织（坏死）

万古霉素加哌拉西林他唑巴坦

如存在链球菌A组或产气荚膜梭菌，使用青霉素G和克林霉素

MRSA：抗加氧西林金葡菌

FROMSMFM，AJOG

脓毒症液体治疗的作用

如果存在低血压或灌注不足，应进行液体复苏。发烧、静脉扩张和毛细血管渗漏都会导致脓毒症患者的前负荷不足。拯救脓毒症运动（SSC）指南建议初次静脉滴注30mL/kg晶体液，但此建议在妊娠时可能过量，因为妊娠期胶体渗透压较低，肺水肿的风险较高。低血压脓毒症患者中只有约50％对液体复苏有反应。对那些无反应患者来说，液体过量可能会导致心室壁水肿，肺水肿，脑水肿，肠水压诱发腹内压升高和更高死亡率。

在大多数孕妇中，起始使用1-2L的晶体是合理的。前负荷监测（包括中心静脉压或肺动脉楔压）不能很好地预测液体反应性，因此不应用于指导液体复苏。对于液体输注是否有反应，在后续补液之前（尤其是在最初输注1-2L后，或30毫升/kg），可以通过脉压差变化或抬高下肢评估判断。

血管活性药物使用的时机

在对液体无反应或不适合进行进一步液体复苏的低血压患者（例如肺水肿），应使用升压药来升高血压。升压的目的是限制系统循环的病理性扩张并维持足够的组织灌注。目前的指南建议去甲肾上腺素作为MAP65mmHg的第一线药物，在孕妇中尚未研究这一阈值。确定脓毒症孕妇的目标MAP必须个体化，并要考虑整体器官灌注。脓毒症的治疗不再建议采用早期目标导向疗法。

去甲肾上腺素已在人类妊娠中进行了研究，在剖宫产时常被用于局部麻醉时的血压维持。虽然目前缺乏妊娠相关败血性休克高质量证据，但去甲肾上腺素似乎对胎儿是安全的，尤其是在低剂量时。

对于妊娠合并脓毒症在具备指征时使用去甲肾上腺素不应犹豫（如液体复苏后难治性低血压）。关于使用其他升压药（如垂体后叶素）的证据有限，且理论上存在垂体后叶素与催产素受体之间相互作用。建议将去甲肾上腺素作为持续性低血压和/低灌注的妊娠或产后脓毒症的一线血管活性药物。

对未使用血管活性药物血液动力学稳定的非妊娠患者，因可能导致脓毒症诱发的肾上腺衰竭建议使用氢化可的松。对于液体复苏和使用血管活性药物后仍有心肌障碍或持续性灌注障碍的建议使用多巴酚丁胺。对于非妊娠患者，通常建议目标MAP为65mmHg。但如没有灌注不足的迹象（如精神状态改变，尿少，血乳酸升高，四肢冰冷或胎儿窘迫证据），妊娠期间血压可以低一些。

妊娠脓毒症何时分娩？

单独存在的脓毒症并不是分娩的直接指征（绒毛膜羊膜炎除外）。分娩的决定应个性化，并取决于胎龄以及孕产妇和胎儿的状况。在大多数情况下，液体复苏后孕产妇血流动力学稳定将改善子宫胎盘灌注，从而改善胎儿状况。病情稳定后，应根据产科指征决定是否分娩；没有证据表明分娩可以改善孕产妇的预后。

主要目标应对产妇血流动力学稳定进行支持治疗以及控制感染。如发现判断子宫为感染源，应决定分娩。应多学科协作，包括新生儿科、麻醉科和重症监护。皮质类固醇促胎肺成熟不是禁忌症，如有适应症，可以将其用于脓毒症（无论是否使用氢化可的松治疗难治性脓毒性休克）。

妊娠脓毒症的起始治疗

可疑诊断后1小时内：

培养物取材和血乳酸

广谱抗生素使用

起始液体复苏(最初30ml/kg晶体液)至MAP维持

65mmHg(妊娠期可以略低;个体化)

使用去甲肾上腺素如MAP65mmHg或低灌注证据

如果对去肾上腺素无反应使用低剂量类固醇(氢化可的松mg/day持续滴注)

尽早控制感染源(影像学检查)

预计胎儿可存活应进行胎儿监护

可能早产的使用促胎肺成熟

早期肠内营养

DVT预防

避免血糖超过mg/dL

妊娠脓毒症母体及围产期结局

孕妇脓毒症的死亡率难以量化。现有的研究很少，报道的发生率从1％到4.6％。如果排除高病死率的H1N1流感，死亡率则更低。近些年来因脓毒症死亡的病例逐渐减少。但脓毒症发生于死亡的一个关键因素是年龄，这使得很难找到适合生育年龄妇女的比较人群。

严重疾病状态下的孕产妇（包括脓毒症）早产很常见，即使感染源不来自子宫。这与脓毒症病理生理学一致，在脓毒症中全身释放炎症介质。一项报道表明菌血症孕产妇的早产率为16.8％，几乎是对照组的3倍。产前菌血症孕妇，有69％发生流产或早产。感染来自子宫的结局更差，基本都在发病后24小时内分娩。

产前非盆腔来源的感染，有12％流产，发病后33％分娩，其余在发病后1周至7个月内分娩。在一项法国研究中，妊娠期间的菌血症早产的风险为29％，胎儿的总死亡率为10％；孕中期母亲菌血症时，胎儿的死亡率为40％。在一项专门针对孕期大肠杆菌菌血症研究发现，尽管充分的抗生素治疗，但总体上胎儿死亡率为27％。

怎样预防脓毒症导致的死亡？

在脓毒症相关的孕产妇死亡研究中，发现一些明确的防治模式。在死于脓毒症的孕产妇中，大多数存在治疗延误和护理升级延误。大多数无发热，可能延误了对脓毒症判断。即使诊断后，仍有73％使用覆盖率不足的抗生素。随着拯救脓毒症指南的发布，具有感染性疾病专业知识医护人员早期介入可能会加强脓毒症的治疗并改善不良结局。

妊娠期脓毒症SMFM推荐

（1）脓毒症和脓毒症性休克属于医疗紧急情况，应立即开始治疗和复苏（GRADE1B）；

（2）在存在感染的情况下出现不能解释的终末器官损害，不管是否发热，均应考虑脓毒症诊断（GRADE1B）；

（3）对疑诊脓毒症的任何孕妇应尽快给予经验性广谱抗生素治疗，最好在1小时内（GRADE1B）；

（4）对疑诊或确诊为脓毒症的孕妇或产妇应获取培养物（血液、尿液、呼吸道及其他分泌物等）和测定血清乳酸水平，并应尽早完成早期感染源控制（GRADE1C）;

（5）对并发低血压或怀疑器官灌注不足的脓毒症早期给予1-2L的晶体溶液（GRADE1C）；

（6）液体复苏时，仍存在持续性低血压和/或低灌注妊娠期和产后脓毒症应使用去甲肾上腺素作为一线血管活性药物（GRADE1C）；

（7）单独的脓毒症不是立即分娩指征，分娩应以产科指征为准（GRADE1B）。

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