共有遗传因素介导慢性疼痛综合征

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共有遗传因素介导慢性疼痛综合征

1、引言

慢性疼痛综合征（chronicpainsyndromes，CPS）是由一组定义不明确的持续性疼痛构成的综合征，常伴随疲劳、睡眠障碍、焦虑、抑郁、头痛及胃肠功能紊乱等临床症状。因其病理生理机制复杂而不明确，与心理因素相关，且治疗反应差，CPS已成为医护人员面对的一项严峻挑战。CPS包括慢性广泛性肌肉骨骼疼痛（chronicwidespreadmusculoskeletalpain，CWP）、慢性盆腔疼痛（pelvicpain，PP）、肠易激综合征（irritablebowelsyndrome，IBS）和偏头痛（migraine，MIG），这些疼痛在大体组织结构水平常无异常发现。流行病学研究表明，这类综合征有群体聚集性。最近，我们发现干眼病（dryeyedisease，DED）也和CWP、IBS、PP及MIG相关。此外，客观疼痛测试表明DED与热痛敏感性增加有关。

经典的双胞胎多元试验设计可以用来评估遗传和环境因素对不同的CPS有多大程度的影响。所得结果不仅可以扩宽我们对CPS的认识，还可以为探讨导致CPS的不同通路之间的相互作用提供线索，最终明确慢性疼痛的作用机制。本研究的目的是评估遗传和环境因素对CWP，PP，MIG，IBS，和DED的相对影响，尤其是探讨遗传和环境因素可以从多大程度上解释CPS之间的相关性。

2、方法

2.1实验对象

本研究的实验对象是由位于英国伦敦国王大学的TwinsUK这一成人双胞胎登记处招募的双胞胎。由于历史的原因，大多数纳入实验的双胞胎为女性。研究已由当地的伦理委员会批准，已获参与双胞胎知情同意，但双胞胎并不清楚具体的实验假设。本研究遵循赫尔辛基宣言。双胞胎之间的同卵性则由标准化的调查问卷和全基因组分析来确定。

2.2实验步骤

尽可能按照标准的确证的诊断指南划分CPS的类型。与CPS相关的问题与询问其他症状的问题一起，被包含在一系列不同的调查问卷中，在-年间寄给实验对象。因此，问卷调查并没有明显表现出要收集慢性疼痛相关的信息。主要根据加利福尼亚大学–圣地亚哥的偏头痛问卷（一年中有至少5次的单侧的搏动性头痛发作，每次持续4到72个小时，有声光敏感）确定MIG的存在。对于IBS的诊断则根据一份用罗马III标准来制定的调查问卷，即实验对象在3个月内每月都有反复发作的腹痛或腹部不适（不舒服的感觉没有描述为疼痛），持续至少3天，连同2个或更多的下列标准：（1）排便习惯改变，（2）发病时大便频率的变化，（3）发病时大便性状的变化。确定PP的存在要求实验对象有至少6个月反复发作的或持续的下腹部疼痛。此评估只对女性实验对象通过一份特制的调查问卷做出。确定CWP的存在是根据一份修正版的伦敦纤维肌痛症状筛查问卷，即实验对象有在身体左右两侧的膈上和膈下疼痛，在轴向骨架内，符合美国风湿病学院纤维肌痛标准。没有诊断DED的金标准存在。参照另一个人群研究，DED是通过临床医生对干眼病的诊断以及需同时使用人工泪液滴眼剂（凝胶）来确诊的。

2.3数据分析

数据分析有双重目的：（1）分别评估遗传和环境因素对所有CPS观测表型方差的相对影响；（2）估计遗传和环境因素可以从多大程度上解释CPS之间的表型相关性。

2.3.1双模型拟合

孪生相关性之间的相对不同可用来评估加性遗传效应（A）、共享环境影响（C）和非共享环境影响的相对作用，其中也包括测量误差（E）。参数估计值的可信区间用最大似然法计算。年龄和性别作为模型的协变量。

2.3.2单因素分析

CPS按类型可分为是或者不是，并计算其患病率和先证者发病一致率。因为要考虑的性状是二分性的，双胞胎之间的相似度要用易患性阈值模型作四分相关进一步研究，所采用的程序为Mx。

2.3.3多元分析

多元模型评估遗传和环境对性状间的协方差的作用。同异卵跨对、跨性状的协方差比值可用来拆分测量值间的协方差，拆成遗传、共享和非共享环境三个组分。同卵比异卵有更高的跨对、跨性状相关性表明遗传因素对性状间协方差的影响。

2.3.4模型选择

单因素模型的比较是用X2检验来进行的。AIC（Akaike信息量准则）被用于多元模型选择。有最小AIC的模型被认为是首选模型，可以达到解释性和简洁性的统一。选定最佳模型后，最佳子模型用X2检验。

3、结果

在总共名实验对象中，依据CPS的类型，有到例有可分析的数据。实验对象大多为女性（87.3%），平均年龄54.7（SD14.7）岁。样本中MIG患病率最高（女性患病率和男性患病率分别为16.6%和7.8%）。其他疼痛表型的患病率女性为7.6%到14%，男性为1.9%到5.2%。除了PP的异卵双胞胎患病率较同卵高外（P=.），同卵或异卵双生子的CPS患病率没有显著差异。但我们认为PP的这一发现是假象。通过调查问卷确定的PP这一表型并不像其他CPS那么可靠，我们的发现可能正体现了这点。

在同卵双胞胎中，所有CPS的先证者发病一致率均较异卵双胞胎高，使单因素建模中有一个遗传性组分（A）存在，其取值在19%（IBS）到46%（PP）之间。在IBS、PP和CWP中，还有一个很小的共同环境（C）作用，解释了7%到10%的变异。除了PP，其他CPS的A和C组分的95%可信区间均包括0，这一发现在双胞胎研究中很常见因其不足以区分A和C组分，特别是当二分类变量存在的时候。

我们做多元分析时排除了男性对象。因为与女性相比他们数量很少，而且男性不存在PP，无法做PP评估。在参与者中，CWP、PP、IBS和DED之间有中度并显著的表型相关性。而MIG则持续表现出和其他CPS的较低表型相关性。根据这些结果，我们将MIG从多元分析中排除了。在除了一个组合外的所有组合中，同卵双胞胎跨对、跨性状相关性均较异卵双胞胎高，提示在这些性状之间，有共同遗传因素存在。

多元分析显示共同通路模型能最好地解释观察到的数据，其中AE模型是最好的子模型。这一结果表明有单一共有的潜表型存在（我们称之为慢性疼痛易感性），它是由潜在遗传因素（A）和独有环境因素（E）决定的。这一潜在因素--慢性疼痛易感性概括了4种慢性疼痛表型，对其发挥了0.38(√0.14)到0.63(√0.40)的作用。这一潜在因素的方差受遗传因素（66%）和非共享环境因素（34%）影响。个人慢性疼痛表型的剩余变量受非共享环境或测量误差（49%到59%）影响，同时特定遗传作用只显著影响PP和DED的变化。

4、讨论

本研究主要是为了探索遗传和环境因素在解读不同CPS间联系时的作用。我们发现，CPS都有遗传的成分，它们有家族聚集性，对于PP、CWP、IBS和DED这4种CPS，有遗传重合。那些共有的遗传因素表明有个介导CPS的通用机制。MIG与其它CPS基本没有表型重合，表明它与其他CPS相比是一种不同的疾病形式。

CPS对于患者而言是种负担，因其往往难以治疗，而且治疗费用越来越高。CPS间的许多相似处支持遗传重合的存在。CPS患者都易出现相似的合并症，其常见症状有疲劳、记忆障碍和睡眠障碍等，面临压力时会加重症状。此外，CPS易患抑郁症是公认的。由于缺乏或只是偶尔有局部病理改变，CPS的诊断往往困难，而且由于没有反映可靠生物标记物的实验室检查，其准确的分类是一个挑战。因此，这些综合征是根据它们特征性的症状来诊断的。本研究证实：与男性相比，CPS好发于女性。我们样本显示CPS有高患病率，并且具有可遗传性和群体聚集性，这是与其他流行病学研究相一致。这些研究大多坚持认为，CWP、PP和IBS同时发生，而且这3种CPS是一种综合征的一部分。然而，MIG、DED与其他CPS之间的联系还不清楚，未形成统一认识。

根据我们的发现，MIG似乎并不构成CPS谱系的一部分。MIG的特点是大脑血管的变化。早些时候，我们发现它是所谓的血管痉挛性表型的一部分，与高血压、雷诺现象和冠状动脉疾病有共同的遗传效应。此外，MIG患者的电生理研究揭示了一种刺激间的大脑功能失调。血管、神经元和神经胶质细胞间的相互作用，可能是MIG发病机制的中心环节。虽然确切的机制仍未被阐明，但MIG是根据脑部的病理异常定义的。因此，一些研究者认为它与其它只表现出功能性躯体症状的CPS不相同。Warren等人的最近一项研究表明已有的功能性躯体综合征的数量是CWP、DED和IBS的一个重要风险因素，但不包括MIG。然而，也有许多MIG和其他CPS一起发生的报告，所以现况仍有争议。

最近，我们发现几种CPS是DED存在的危险因素。同样，Warren等人也发现DED是同一患者继发一种新的不同的CPS的危险因素。DED在临床诊断中同样比较复杂，因其缺乏客观的诊断征象。虽然有很多眼睛表面有明显症状的干眼病患者，但也有很多没有干眼客观症状的病人。因此，DED可能是一种性状，它在部分人群为功能性变化，而在另一部分人群受眼球表面上的病理异常影响。我们目前的研究结果强烈支持这一假设：DED构成拥有共同潜在遗传易感性的CPS谱系的一部分。

这项研究的结果表明，CPS的共变关系产生于潜在因素影响的表型关系。这一潜在因素的估计遗传性高达66%。结合表型可以方便的对这些CPS作进一步研究，至少可以作基因相关性研究，该研究成功的关键取决于样本大小。我们的发现和一些既往研究都支持这一观念：新的基因位点可以通过更广泛的基于表型的meta分析发现。未来CPS的全基因组关联研究（GWAS）研究可以用类似的方法进行，来识别隐藏在我们的潜在因素下的遗传因素。

总而言之，本研究探讨了不同CPS间的遗传、环境相互关系。目前的研究结果表明，CPS共享一个显著的潜在的遗传因子，这导致了CPS在特定患者中聚集。这些通常被忽略的不受研究基金重视的重要发现证实了搜索共同遗传变异的必要性。确认它们可以阐明慢性疼痛的致病途径并为急需的新治疗方法的探索提供靶点。

（VehofJetal.Pain,卷，第8期，-8页。陈怡绮译，田婕校）

《中国疼痛医学杂志》年第21卷第3期国外医学动态第-页。

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